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Marcatura di molecole fermacologiche con radioisotopi

Dal 1979 al 1984 mi sono occupato di sintesi di molecole di farmaci marcate con radioisotopi (14C  o 3H) da fornire a biologi e farmacologi per esperimenti in vitro e in vivo, nell'ambito dell'Istituto Ricerche di Farmitalia-Carlo Erba. Le molecole "marcate", essemdo radioattive, possono essere facilemente rintracciate e dosate in tessuti o liquidi biologici per esperimenti di metabolismo o farmacocinetica.
Ho marcato soprattutto molecole di antracicline: daunorubicina (Daunomicina), doxorubicina (Adriamicina), epirubicina, idarubicina; tutti farmaci oncologici. Ho marcato anche altri principi attivi (antidiabetici, ansiolitici, ecc.).
Nel caso di marcature con radiocarbonio (14C) si partiva da precursori non marcati e si completava la sintesi della molecaola finale utilizzando reagenti marcati (cioè contenenti un atomo di 14C al posto di un carbonio non radioattivo) acquistati da ditte specializzate. Poi il prodotto finale veniva purificato, diluito e dosato (mediante un beta counter a scintillazione liquida) per stabilire la sua radioattività specifica.
Nel caso di marcatura con Trizio (3H) a volte si procedeva allo stesso modo, utilizzando reagenti marcati; in altri casi la molecola del farmaco non marcato veniva inviata ad una ditta specializzata che la "triziava", ponendola a contatto per un certo tempo con trizio gassoso: in questo caso io dovevo solamente purificarla e dosarla.
Tutte le operazioni andavano condotte in laboratori particolarmente attrezzati e ricorrendo a continue precauzioni onde evitare qualsiasi forma di contaminazione.








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Office automation e sviluppo di software dedicato a Ricerca e Sviluppo Farmaceutico

Tra 1986 e 1987 lavorando nel reparto di "Informatica per le Ricerche" di Farmitalia-Carlo Erba ho contribuito all'informatizzazione di uffici e laboratori dei Centri Ricerche di Milano e Nerviano. In particolare, non essendoci ancora in commercio dei tools di installazione evoluti, ho creato delle procedure automatizzate che installavano diversi software a seconda della tipologia di utenza, inserendo anche dei menù per avviare programi o eseguire procedure senza dover battere comandi DOS, cosa indispensabile per utenti scarsamente informatizzati.

Contemporaneamente ho creato diversi programmi in Basic per eseguire calcoli statistici per biologi e farmacologi.
In particolare:
  • calcolo di Media, deviazione standard, errore standard e limiti di confidenza
  • regressione lineare
  • test T di Student
  • analisi della varianza (ANOVA)
  • calcolo della LD50 (analisi dei Probit) secondo il metodo di Finney
  • dosaggio a Quattro Punti
Non esistevano infatti allora in commercio programmi semplici da usare ed allo stesso tempo completi e rigorosi, ritagliati sulle esigenze dei nostri Ricercatori.














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Creazione e gestione di data base per Ricerca e Sviluppo farmaceutico

Dal 1987 ho iniziato a sviluppare e gestire data base dedicati a Ricerca e Sviluppo di Farmitalia-Carlo Erba, facendo sempre parte del reparto "Informarica per le Ricerche". Successivamente tale reparto è stato assorbito dai Sistemi Informativi aziendali (Information Technology = IT) che seguivano anche Produzione, Amministrazione e Marketing; anche la ditta (Farmitalia-Carlo Erba) è divenuta parte di una multinazionale, a sua volta mutata nel tempo a suon di fusioni e cambiando ripetutamente nome (Pharmacia, Pharmacia & Upjohn, Pharmacia corporation). Io comunque, all'interno di IT, ho continuato a seguire vari data base dedicati al Centro Ricerche di Nerviano.
I data base si basavano sul modello relazionale ed inizialmente venivano utilizzati con architettura centralizzata e videoterminali (o PC in emulazione).
Successivamente siamo passati all'architettura client-server.

In particolare ho sviluppato:

LADB
(Laboratory Animals Data Base)

Data base con i dati relativi agli animali da laboratorio non trattati (cioè usati come "controlli" nella sperimantazione dei farmaci); dati necessari a costruire statisticamente i valori "normali" di confronto.

GERAD
(Gestione Radionuclidi)
Si trattava di un complessissimo "magazzino" che registrava i movimenti del materiale radiattivo utilizzato dal Centro Ricerche di Nerviano. In particolare monitorava:
  • Arrivo di lotti radioattivi forniti da ditte esterne
  • Sintesi di prodotti marcati creati nel laboratorio Radionulcidi (dove avevo lavorato anch'io!)
  • Distribuzione di porzioni di lotti radioattivi nei vari laboratori autorizzati (nel rispetto dei limiti)
  • Gestione interna dei rifiuti radioattivi
  • Spedizione di lotti marcati (radioattivi) ad altri centri di ricerca (es. Università)
  • Smaltimanto dei rifiuti di radionuclidi ad emivita breve, dopo sufficiente decadimento
  • Spedizione dei rifiuti  ancora attivi mediante ditte specializzate
  • Registrazione di tutte le transazioni effettuate e possibilità di annullarle se errate
  • Calcolo  del "bilancio" annuo, isotopo per isotopo
  • Controllo dei limiti di detenzione del Centro Ricerche e dei singoli laboratori autorizzati
  • Calcolo della data alla quale singoli rifiuti potevano essere smaltiti
  • Gestione del personale utilizzante radionuclidi
Tutti i valori di radioattività venivano aggiornati giornalmente in automatico, in base al decadimento radioattivo.

CEPPI

Il data base conteneva le informazione relative ai ceppi di batteri o miceti "coltivati" nei laboratori delle Biotecnologie del Centro Ricerche di Nerviano.

ARTOX
(Archivio di Tossicologia)
Il data base gestiva il materiale cartaceo e fisico del reparto di Tossicologia del Centro Ricerche di Nerviano.

DATABASE CHIMICO-BIOLOGICO

Questo complesso sistema, sviluppato a partire dal 1993 direttamente in architettura client-server, si appoggiava, oltre che su di un data base relazionale, anche su di un prodotto acquistato, capace di disegnare, gestire e riconoscere le strutture chimiche, compresa la stereochimica e la chiralità. L'ho dovuto sviluppare con un linguaggio proprietario, simile al Pascal, contenente istruzioni specifiche per gestire le strutture chimiche.
Il chimico di sintesi immetteva nel sistema la struttura che pensava di aver sintetizzato e con un click ne richiedeva le analisi  (NMR, massa, ...), inviando contemporaneamente i campioni ai laboratori specifici.
Effettuata le analisi, gli analisti confermavano o correggevano la struttura; il lotto veniva così assegnato automaticamente alla struttura (nuova o già presente nel data base) corrispondente.
Alla struttura venivano poi collegati tutti i dati chimici e biologici ottenuti dai ricercatori nei vari esperimenti successivi, atti a verificare la possibile attività farmacologica del potenziale principio attivo.






































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Archiviazione di dati GxP critici per Ricerca e Sviluppo Farmaceutico

Tra il 2002 e il 2005 mi sono occupato di un sistema per archiviare dati GxP critici provenienti dal Centro Ricerche di Nerviano, che ad un certo punto è stato scorporato dalla multinazionale cui apparteneva, divenendo Nerviano Medical Sciences (NMS).

GxP
sta genericamente per GLP (Good Laboratory Pratices = Pratiche di Buon Laboratorio), GMP (Good Manufacturing Pratices =  Pratiche di Buona Fabbricazione) e GCP (Good Clinical Pratices = Pratiche di Buona Sperimentazione Clinica). I sistemi GxP critici sono sottoposti a capillari controlli da parte di Enti Regolatori, tra cui la temutissima Food and Drug Administration (FDA) americana, che "fa le pulci" alle aziende che vogliono vendere i loro prodotti negli USA.
Tutti i dati che potrebbero influire sulla qualità finale del farmaco sono considerati critici, come i sistemi che li gestiscono, che devono perciò essere sottoposti a convalida (validation = "validazione"), una procedura che comporta un fortissimo impegno temporale e... cartaceo: qualcuno ha ribattezzato le GMP (Good Manufacturing Pratices) in "Great Mountain of Paper" ("Grande Montagna di Carta")!

Nel nostro caso si è trattato di acquistare, installare e convalidare un sistema che automaticamente raccoglieva i dati salvati sugli hard disk dei PC collegati agli strumenti analitici ed alla rete aziandale e li archiviava in una SAN (Staorage Area Network) protetta e sottoposta a backup giornaliero. Successivamente, dopo un tempo prestabilito, la copia presente sull'hard disk del PC veniva automaticamente cancellata.
I dati ufficiali presenti nella SAN potrevano essere consultati dagli utenti attraverso un browser che puntava alla nostra Intranet (Internet aziendale) con modalità di ricerca tipo Google.
Si potevano allo stesso modo archiviare "a mano" anche documenti in formato PDF muniti di firma elettronica.
Le modalità con cui i dati dovevano essere archiviati venivano scritte in un data base, che forniva le informazioni ad un "agent" (software che girava ininterrottamente su alcune macchine) che "spazzolava" la rete aziendale alla ricerca dei dati da archiviare.










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Riepilogo della mia attività lavorativa

La mia attività lavorativa è iniziata nel maggio del 1973, pochi mesi dopo la laurea, presso la Medici Domus, una piccola ditta farmaceutica, ormai ridotta ai minimi termini, per la quale aveva lavorato mio padre dal 1949 al 1965, come propagandista di medicinali (quelli che oggi si chiamano "Informatori Scientifici"e sono tutti laureati).
Non ero assunto, ma venivo pagato per "consulenza". In realtà facevo un po' di tutto: qualche analisi chimica su materie prime, riordino della documentazione e delle metodologie analitiche, fino a... sostituire l'addetta alla macchine che produceva supposte quando era malata, o... inscatolare farmaci insieme agli altri dieci dipendenti.
Professionalmente non era il massimo, ma fu un anno felice: lavoravo a meno di un chilometro da casa (!!!) coccolato dalle anziane operaie che avevano conosciuto mio padre, rallegrato dalla presenza di due giovani belle e simpatiche ragazze, ben visto dal padrone che tanta stima aveva avuto del mio babbo; inoltre ho cominciato ad interessarmi alla statistica applicata ad alcuni test biologici: mi ero laureato in Chimica Industriale per seguire alcuni amici e perché sembrava offrire ottime possibilità di occupazione, ma la mia passione retavano la fisica e la biologia molecolare, perché meno empiriche e più "matematiche".
Unici nei erano la precarietà dell'impiego e la presenza di un... odiosissimo consulente/direttore.

Nel maggio del 1974 sono stato assunto in Carlo Erba a Milano, presso il reparto di Sviluppo Chimico e Impianto Pilota: oltre ad esserci troppa chimica, si aggiungeva la barbarie del pendolarismo! Inoltre incombeva l'incubo di un trasferimento a Rodano, tra Milano e Melzo!!!.

Da allora ho cominciato ad avvertire la "costrizione vessatoria" della quatidianità lavorativa, accompagnata dal fatto che il lavoro stesso che facevo non mi interessava per nulla e si svolgeva in un clima più da "fabbrica" che da luogo di ricerca.
Sono comunque riuscito a sfuggire al trasferimento, "parcheggiandomi" nel reparto "Sintesi Intermedi", dove il lavoro  era ancora più squallido, ma almeno... i colleghi erano... divertenti.


Nel 1979, approfittando della fusione Farmitalia-Carlo Erba, sono riuscito a farmi trasferire al reparto Radionuclidi nel nascente Centro Ricerche di Nerviano (già sede della Veterinaria di Farmitalia), a soli dodici minuti d'auto da casa!!! Ormai erano incominciati i miei interessi culturali per la Valle Intelvi e zone limitrofe, per cui ero alla ricerca spasmodica di poter massimizzare il mio tempo libero dalla "costrizione vessatoria" del lavoro, che vivevo come una forma di carcerazione.
Il lavoro presso il reparto Radionuclidi era comunque un po' più interessante: si operava in piccolo, con tantissime precauzioni, cosa gradita ad un "iperprudente" come me; inoltre si usavano molti strumenti, si facevano calcoli ed ho cominciato ad utilizzare una calcolatrice programmabile, un primo passo verso il mio futuro di informatico!

Nel 1984 sono entrato a far parte del reparto di Chimica Fisica, poi trasformatosi in "Informatica per le Ricerche" e, più tardi ancora, divenuto una "costola" dei Sistemi Informativi (Information Technology) aziendali.
Mi sono occupato dall'automatizzazione delle installazioni per i PC di segretarie e reicercatori, fino alla realizzazione di applicazioni basate su data base relazionali ritagliati sulle esigenze di Ricerca e Sviluppo, non essendoci in commercio prodotti sufficientemente sofisticati e completi.
In questo periodo, nonostante fossi sempre alla ricerca spasmodica di tempo libero per i miei interessi culturali, lavoravo comunque volentieri e non sentivo molto la "costrizione vessatoria": creare un sistema complesso e sofisticato era per me come realizzare un'opera d'arte! A "gestire le risorse" economiche, umane e materiali ci pensavano altri colleghi: i miei problemi si risolvevano tutti con la pura logica, come in una partita a scacchi.

Poi, dal 2002 al 2005, mi sono dovuto occupare di un progetto per l'archiviazione automatica di dati critici.
Non c'era nulla da creare o sviluppare ed il progetto era coordinato dalla multinazionale americana di cui facevamo parte: sono stati gli anni peggiori di tutta la mia carriera lavorativa ed ho ricominciato a soffrire della "costrizione vessatoria" del lavoro!
Terrificanti phone conferences con gli Americani: non capivo una parola, nonostante, poveretti, si sforzassero di parlare con me un po' più lentamente! Fortunatamente poi ci scambiavamo qualche e-mail...
Inoltre io dovevo solo fare il gestore locale di risorse, per procurare l'hardware impostoci dai capi USA, con un'architettura decisamente sovradimensionata (5 server,  quando ne sarebbero bastati 2 o 3!).
Solo verso la fine, essendo stato il nostro Centro Ricerche scorporato dalla Multinazionale, ho potuto passare alla fase "tecnica" ed installare il tutto con l'aiuto di un consulente della ditta fornitrice del prodotto.
Anche la lunghissima fase di "validazione" (convalida), è stata estremamente stressante: non ero abituato a tanta burocrazia!

Non avendo "nulla da perdere se non le mie catene", con un grande sforzo economico ho riscattato tre anni e mezzo (dei cinque a disposizione) di Università, onde poter essere "scarcerato" il più presto possibile.

Fortumanatmente l'azienda in fase di ristrutturazione (che incentivava le uscite) mi è venuta un pochino incontro, insieme alle detrazioni fiscali...


Quindi, finalmente, il Primo Gennaio 2006... uscii a riveder le stelle! 

PENSIONE !!!                       Alé oh oh,      alé oh oh !!!

All'uscita dal tornello, riconsegnato definitivamente il badge con cui timbravo ogni giorno le mie presenze, mi sono chinato a... baciare la terra!!!


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